為什么在藥物研發中選擇類器官？

缺乏能夠準確代表特定組織和疾病狀態的合適體外模型是基礎研究和轉化研究的重大障礙。這導致了3D類器官的發展，它提供了比2D模型更大的復雜性，并建立了穩定的、與生理相關的模型，可以長時間培養。類器官已經被用來模擬多種組織類型，包括胰 腺、肝臟、腎臟、視網膜、大腦和腫瘤，并且已經證明了這些系統在促進我們對復雜系統生物學的理解方面的廣泛潛力。類器官在藥物篩選、毒性試驗、疾病建模和研究胚胎發育方面具有潛力。

什么是類器官？

類器官是干細胞衍生的自組裝3D結構，可以復制器官的某些特征。類器官由成體干細胞或誘導多能干細胞(iPSCs)產生，誘導分化依賴于細胞粘附分子的不同表達譜和空間限制的譜系承諾。在組織中限制細胞空間或使用生物支架促進干細胞的進一步分化，在類器官的生成中至關重要。來自Engelbreth-Holm-Swarm (EHS)小鼠肉瘤細胞的生物支架，如基底膜提取物，Z常用于實驗室，并提供環境線索，包括生長因子，鼓勵細胞附著并形成類器官結構。小分子在培養基中也被廣泛用于指導類器官的生長和分化。

利用類器官篩選新化合物
類器官可能是藥物發現的一個特別有用的領域。從患者來源的iPSCs中產生的類器官已被發現可重現疾病特征，并在新療法的臨床前篩查中有用，以在細胞水平上建立療 效。然而，Pellegrini等人Z近的一篇論文對類器官如何用于藥物篩選提供了不同的視角。

脈絡膜叢(ChP)由圍繞毛細血管和結締組織的一層上皮細胞組成，負責產生腦脊液(CSF)。它還在血液和腦脊液之間形成一道屏障，防止循環中的有毒物質到達大腦。ChP位于大腦深處，迄今為止，這使得其結構和功能難以研究。

佩萊格里尼和他的團隊通過調整從人類iPSCs中生成腦類器官的方案，將BMP-4和CHIR 99021添加到成熟培養基中，建立了ChP類器官。所形成的類器官在立方上皮中富集，并形成含有無色液體的充滿液體的腔室，在結構和功能上與脈絡膜叢相似。對這種無色液體的分析顯示，它與腦脊液非常相似。在結構上，ChP類器官有緊密連接，初級纖毛，廣泛的微絨毛，多泡體，以及細胞外囊泡，這些都是ChP的特征。

這些類器官有可能預測正在開發的新療法的中 樞神經系統滲透性，以確定一種化合物治 療神經疾病的潛力或其可能的毒性。在體內，脈絡膜叢對左旋多巴和多巴胺的通透性不同。ChP類器官也表現出對這些化合物的不同滲透性，前者被運輸到類器官中，而后者則沒有，這證明了這個3D系統可以用于模擬藥物的CNS滲透性的原理證明。

2016年，BIA 10-2474的臨床試驗正在法國進行，BIA 10-2474是一種脂肪酸酰胺水解酶抑 制劑，可用于各種神經系統疾病的治 療。試驗中有5名參與者患上了嚴重的急性神經中毒，其中一人死亡。該化合物尚未在動物身上表現出神經毒性作用，但來自人類iPSCs的ChP類器官表現出BIA 10-2474的毒性積累，揭示了該系統在新療法毒性測試中的潛在用途。

類器官和癌癥治 療
多種不同癌癥類型的腫瘤類器官，如乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和子宮內膜癌，已經從患者的癌癥活組織檢查中生成。Z近Maenhoudt等人報道了從高級別嚴重卵巢癌(HGSOC)患者中生成卵巢癌(OC)類器官的方法，該方法采用了Boretto等人(2019)的方法，以改善類器官的建立和生長。

這些活檢來源的腫瘤類器官表現出與原發腫瘤和復發性疾病相同的表型。它們為OC的發展研究提供了一個有用的模型，還可以用于篩選新的治 療方法，以確定它們對這種類型的癌癥的有效性。然而，它們還有另一個潛在用途，那就是個性化醫療。來自不同患者的OC類器官對常規化療藥物如紫杉醇、卡鉑、吉西他濱和阿霉素表現出不同的敏感性。因此，它們可以在臨床實踐中發揮效用，使臨床醫生能夠為個別患者選擇Z有效的治 療方法。

更新:類器官和COVID-19研究
自發表原創論文以來，佩萊格里尼和團隊使用ChP類器官來了解更多關于COVID-19的信息。這種病毒感染的特征是嚴重的呼吸道癥狀，但一些患者也會出現神經系統癥狀，如頭痛、精神錯亂和癲癇發作。佩萊格里尼的團隊因此檢查了SARS-CoV-2或攜帶SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒粒子對ChP類器官的影響，發現病毒主要感染脈絡膜叢上皮屏障細胞，而不是神經元或膠質細胞。這導致上皮細胞損傷，并導致血- csf屏障滲漏。

參考文獻
1.Boretto et al. (2019) Patient-derived organoids from endometrial disease capture clinical heterogeneity and are amenable to drug screening. Nat Cell Biol 21, 1041. PMID: 31371824

2.Maenhoudt et al. (2020) Developing organoids from ovarian cancer as experimental and preclinical models. Stem Cell Rep 14, 717. PMID: 32243841

3.Pellegrini et al. (2020) Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production. Science 369, eaaz5626. PMID: 32527923

4.Pellegrini et al. (2020) SARS-CoV-2 infects the brain choroid plexus and disrupts the blood-CSF barrier in human brain organoids. Cell Stem Cell 27 951. PMID: 33113348

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