器皿中的“human being”：類器官與器官芯片在藥物研發中的應用

2024-12-05 13:30:12 107閱讀次數

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在過去的幾年里，我們見證了生物醫藥領域的一項重大進展：類器官與器官芯片技術的崛起。這一變革不僅將為藥物研發提供更精確、更高效的工具，還有望大幅縮短藥物研發周期并降低成本。2022年FDA發布Modernization Act 2.0，取消新藥臨床前進行動物實驗的強制要求，并推薦了以類器官技術為代表的非動物的檢測手段。

2022年2月，基于Wyss研究所肺器官芯片數據，FDA批準了Azeliragon直接開展針對重癥COVID-19住院患者的Ⅱ期臨床試驗。

2022年8月，由賽諾菲和器官芯片公司Hesperos合作測試了一款免疫脫髓鞘藥物獲FDA批準，成為全球首個完全基于神經器官芯片研究數據進入臨床試驗的案例。

2023年5月，恒瑞醫藥HRS-1893片獲批開展臨床試驗，成為國內首個使用心臟器官芯片數據獲批IND的小分子藥物。

2023年6月，藝妙神州自研的IM83 CAR-T細胞注射液獲批開展臨床試驗，成為國內首個使用類器官數據獲批IND的CGT藥物。

2023年7月，齊魯制藥注射用QLF3108雙抗免疫藥物獲得臨床許可，成國內首個使用類器官獲批IND的雙抗免疫藥物。

體外新方法的類型^[1]

（圖源：Stresser DM, Kopec AK, Hewitt P, etal. Towards in vitro models for reducing or replacing the use of animals in drug testing. Nat Biomed Eng. 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01154-7）

藥物發現階段：類器官與器官芯片的貢獻

在藥物發現階段，類器官與器官芯片的應用為科學家們提供了一種全新的工具，用于模擬生物體內的各種生理和病理過程。在過去疫情期間的流行病之一——新冠肺炎，由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起，SARS-CoV-2不僅會感染呼吸道，還會對許多器官造成損害。有研究者通過培養構建誘導多能干細胞衍生的類器官，研究SARS-CoV-2的趨向性、宿主反應和免疫細胞介導的宿主損傷，以進行機制探索、新冠病毒疫苗研制和治療性藥物的開發^[2]。

除此之外，人體來源的誘導多能干細胞工程心臟組織，為患者特異性疾病模型的構建、藥物發現和心臟修復提供了獨特的契機。自二十多年前第一個工程心臟問世以來，基于人體來源的誘導多能干細胞的三維心臟類器官和芯片心臟系統已成為心血管類疾病基礎研究的支柱，為人類病理、生理學基礎研究和發展搭建了寶貴的平臺^[3]。

藥物篩選階段：類器官與器官芯片的價值

藥物篩選是藥物研發的關鍵階段，類器官與器官芯片在其中展現出獨特的潛在價值。不僅能預測藥物的治療效果，還能揭示潛在的毒副作用，從而提高藥物篩選的準確性和時效性。眾所周知，腫瘤異質性是治療失敗的主要原因之一，提示患者有可能可以從強針對性的個性體化治療方案中獲益。目前患者來源的類器官(Patient-derived organoids，PDOs) 已成功被用于預測不同抗癌藥物敏感性的功能模型，有研究者通過建立膀胱癌不同階段的對應PDOs，借此反向驗證不同時間點采樣階段腫瘤的進化演變過程，監測癌癥的復發和進展，并評估藥物體外的敏感性程度^[4]。

藥物安全性評價：類器官與器官芯片的潛力

在藥物安全性評價方面，類器官與器官芯片能夠模擬復雜的微環境和相關組織眾多的體內生理功能，從而填補動物和人類之間的種屬性差異，因此具有巨大的發展潛力。例如，腸道PDOs可用于研究T細胞檢測雙特異性抗體的靶向腫瘤外毒性，此種模型可以幫助捕獲傳統基于組織模型而無法預測的藥物毒性，以及T細胞檢測雙特異性抗體反應中的患者-患者之間的變異性。本項研究還發現患者來源的腸道類器官還可以助力免疫細胞-上皮組織之間的相互作用，以及癌癥免疫療法的臨床前和臨床中發展^[5]。

前景與挑戰

盡管類器官與器官芯片在藥物研發中展現出巨大的潛力和價值，但仍然面臨著一些挑戰。相信隨著技術的進步和完善，類器官與器官芯片在藥物研發中的前景會越來越廣闊。有望為藥物研發提供更精確、高效且穩定的工具，縮短研發周期、降低成本、并為個性化治療提供有力的支撐，最終為人類健康事業做出貢獻。

丹納赫生命科學可提供類器官研究綜合解決方案，助力類器官和類器官芯片的研究與開發。

CytoFLEX SRT流式細胞分選儀獲取高活性細胞

在類器官的制備和鑒定階段對目的細胞進行快速、準確的分析識別和分選獲取，提高準確性、分選效率及類器官培養的成功率。

全自動模塊化開機流程

出色的流式多色分析靈敏度，方便易用的補償庫功能

標準化功能進一步降低批間差異

100微米噴嘴，15PSI超低壓，垂直分選

的CytoFLEX SRT流式細胞分選儀

Ivesta 3格林諾夫體視顯微鏡持續記錄誘導多能干細胞（iPSC）分化節點

Ivesta 3格林諾夫體視顯微鏡適用于類器官制備過程中的組織采集，樣本檢查和分析。誘導多能干細胞來源類器官的整個實驗流程較長，在此過程中對iPSC分化節點的把控至關重要。而細胞的狀態瞬息萬變，若使用熒光染色后的拍攝有可能會耽誤某些重要節點的圖像記錄，因此在明場下觀察活細胞/類器官的狀態，對于判斷是否進行后續實驗步驟就顯得至關重要。

采用FusionOptics融合光學技術，兼具高分辨率和大景深，提供出色的3D觀察能力

最大工作距離為122毫米，便于處理和操作樣本

提供多種配置，包括內置攝像頭或C型接口，以適應不同的應用需求，最高放大倍數可達55倍

設計初衷旨在提高檢查效率和減少人為誤差，確保結果的一致性和可重復性

徠卡顯微系統的Ivesta 3格林諾夫體視顯微鏡

Echo 650系列聲波移液系統助力微量化藥物敏感性檢測

在Biomek自動化系統基礎上搭配Echo 650移液工作站可以進行藥敏檢測實驗。

操作溫和，非接觸移液方式

所有移液過程自動優化和實時調整，無需校準

精準移取2.5或25nl微量液滴流

根據不斷變化的液體類型、體積或性質進行實時調節

微量化檢測，節省化合物和檢測試劑

直接稀釋，發現更多活性化合物

的Echo 650系列聲波移液系統

SpectraMax i3x多功能酶標儀助力藥敏檢測和藥物篩選

多功能微孔板檢測，提供無染色的明場細胞識別、細胞計數和融合測定，并提供吸光度、熒光和發光等多種檢測模式。

無染色的明場細胞識別、細胞計數和融合測定，簡化工作流程

支持從6孔至1536孔的微孔板，使用SoftMax Pro控制和數據分析

兩個熒光檢測通道可用于細胞活性分析或細胞毒性檢測，包括細胞存活率和轉染效率的比率測定，提供簡便的操作和直觀的結果

美谷分子儀器的SpectraMax i3x多功能酶標儀

參考文獻

1. Stresser DM, Kopec AK, Hewitt P, etal. Towards in vitro models for reducing or replacing the use of animals in drug testing. Nat Biomed Eng. 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01154-7

2. Han Y, Yang L, Lacko LA, Chen S. Human organoid models to study SARS-CoV-2 infection. Nat Methods. 2022, 19(4): 418.

3. Cho S, Discher DE, Leong KW,etal. Challenges and opportunities for the next generation of cardiovascular tissue engineering. Nat Methods. 2022, 19: 1064.

4. Minoli M, Cantore T, Hanhart D, et al. Bladder cancer organoids as a functional system to model different disease stages and therapy response. Nat Commun, 2023.14: 2214.

5. Harter, M.F., Recaldin, T., Gerard, R. et al. Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids. Nat. Biomed. Eng, 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01156-5