微小器官的宏大未來——類器官技術在臨床研究和醫學應用轉化中的更多可能

2024-05-18 11:00:09 187閱讀次數

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2011年，在一項乙肝綜合療法的小型臨床試驗中，一名患者突然死于多器官衰竭^[1]。令人震驚的是，組合療法中的各項療法均經多次證明對人體無害，實驗室測試也未發現嚴重風險。然而，該療法對試驗中的七名患者（其中包括一名死亡患者）均造成一種常見的副作用，即藥物性肝損傷（DILI）^[2]。該副作用可能導致從輕微至致命等不同程度的癥狀。

簡而言之，直到造成不可挽回的實驗后果時，我們才能知道這項新療法對真正的患者是否安全，但一切為時已晚。

盡管實驗立即被叫停，但藥物性肝損傷造成的嚴重未知影響仍然令人心有余悸。超過20%的臨床試驗因藥物引起肝損傷而失敗^[3]，每年高達30億美元的藥物研發因此蒙受損失^[4]。

如今一種新的毒性篩選方法正在興起，該方法不僅能模擬單個細胞，還能模擬器官中的細胞結構。人體微生理系統或“類器官”可以提供二維細胞模型和動物試驗所不具備的信息。

那么，類器官能否預見到藥物性肝損傷并挽救當初那名患者的生命？

復雜帶來的魅力與挑戰

制造“培養皿中的器官”這一夢想可以追溯到1907年，彼時Henry Van Peters WilsonS次證明分離的海綿細胞可以重組為一個完整的有機體^[5]。但100多年后，研究人員才成功利用成體干細胞建立腸道組織模型^[6]，類器官發育領域就此起步。這些微小的三維結構S次成功再現器官的功能結構^[7]，模擬微型腸道、微型大腦或微型肝臟。

如今，類器官已成為研究疾病背后機制的重要方法，并有可能用于干預治療^[8]。類器官可用于模擬囊性纖維化、癌癥和阿爾茨海默癥等疾病，也可用于定制細胞療法，當然還可用于藥物毒性篩查。與其他模型系統不同的是，類器官可以模擬完整復雜的人體生物系統，通過圖像神奇地捕捉并傳達出人體的奧秘之處。

與傳統的活體方法相比，肝臟類器官預測藥物性肝損傷的準確率非常高，某些情況下的準確率接近89%^[9]。但類器官作為一種臨床前研究工具，尚未得到廣泛使用。干細胞需經過正確的發育階段才能成為可用的類器官，而創造相應的培育條件需要專業實驗室才具備的各類專業知識^[10]。此外，大多數類器官仍需人工培育，過程需花費大量人力和時間。人工智能可有效增加從類器官獲取的信息^[11]，但如果沒有用于訓練模型的大量高質量數據，人工智能也無法發揮作用。這意味著數據生成及培養protocol仍然處于瓶頸階段。

我們的技術如同一個精密調控的烤箱，科學家們可以根據自己的蛋糕配方進行調配，并根據放入的材料獲得極其可靠的結果。

從手工混合到標準化

我們的主要工作目標是使類器官培養過程更穩定、可靠和簡單，同時降低成本以實現規模化生產。

為此，美谷分子的產品CellXpress.ai（點擊了解詳情）全自動一體化類器官工作站實現了細胞培養過程自動化，省去了大量人工勞動，提高了可靠性和可重復性。定制化的類器官擴增^[12]等其他服務則通過利用客戶提供的類器官線進行擴大生產，支持下一代藥物研發。

各位可以把我們的技術想象成一個精密調控的烤箱，科學家們可以根據自己的蛋糕配方進行調配，并根據放入的材料獲得極其可靠的結果。以此類推，我們下一步的工作不僅要建造烤箱，更為重要的是提供蛋糕調配方法作為食譜。

啟動Danaher Beacon項目改善藥物早期開發階段的安全性^[13]即是我們的下一步。培養肝臟類器官的技術障礙之一是其來源必須是代表小眾患者的極小樣本。這項Danaher Beacon項目將努力應對這一挑戰，為干細胞衍生的肝臟類器官系統創建實驗方案和資源，使其具備生物相關性、可擴展性，能夠反映實際患者群體的多樣性，Z終讓研究人員更輕松地改進藥物安全性篩選方案。

我們的終極愿景是在‘生物烤箱’的基礎上，提供一種蛋糕調配方法，即提供一整套豐富多樣且經嚴格測試的干細胞衍生肝臟類器官，讓科學家們能夠輕松地將強大的模型系統應用于治療患者。

下圖為對HepG2細胞進行測試和成像，觀察各種藥物對細胞活力的影響。

從上至下：對照組（未處理）、氟哌啶醇（第一代典型抗精神病藥）和魚藤酮（一種用作殺蟲劑和除草劑的天然化合物）。

展望更安全的藥物

如果說類器官技術的前100年是為了模擬器官的復雜性，那么未來將是聚焦模擬這些微型器官所代表的病人多樣性。我們不僅要在培養皿中模擬疾病，還要在培養皿中模擬人群。

隨著“臨床試驗需要多樣性”逐漸成為共識，這類開發顯得尤為迫切。實驗表明，黑人罹患藥物性肝損傷的比例更高^[14]，發病率和死亡率也更高，這表明藥物性肝損傷可能存在遺傳傾向，但值得注意的是，黑人在臨床試驗中的代表性也明顯不足，人數僅占臨床試驗參與者的8%^[15]。

更具多樣性和可擴展性的肝臟類器官有可能成為下一個偉大的工具，它能夠為藥物開發早期階段引入更多的多樣性^[16]：這是加速發現新療法的關鍵一步，能更早地排除不安全的候選藥物，并篩選出能通過試驗進入市場的藥物，從而節省時間、金錢并挽救更多生命。

類器官比現有的其他系統模擬人體器官效果更好。無論是從我們自身出發，還是從全球各地等待安全有效藥物的患者角度出發，投入資源使這個強大的工具變得更有用更實用，顯然是一項值得的投資。

參考資料

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738840/

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160634/

[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827823000727

[4]https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

[5]https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00120.2020

[6]https://www.nature.com/articles/nature0793

[7]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[8]https://www.labcompare.com/10-Featured-Articles/608364-A-Decade-of-Transformation-How-Organoids-are-Redefining-Drug-Development/

[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039464/

[10]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[11]https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/revolutionizing-high-throughput-drug-screening-with-ai-and-organoids-381697

[12]https://www.moleculardevices.com/newsroom/news/molecular-devices-launches-custom-organoid-line-expansion-service-using-unique-bioprocess-technology-for-high-throughput-applications

[13]https://investors.danaher.com/2024-02-05-Danaher-Launches-Collaboration-with-Cincinnati-Childrens-Hospital-Medical-Center-Aiming-to-Improve-Patient-Safety-in-Early-Drug-Development

[14]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5667647/

[15]https://www.fda.gov/media/145718/download

[16]https://lifesciences.danaher.com/us/en/blog/importance-of-introducing-diversity-earlier-in-drug-development.html

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